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6 月3 日-7 日，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）在芝加哥举行年会，为来自各地的专家学者介绍癌症治疗的最新研究。本届大会超过5000 篇前沿研究将在大会上分享。其中，据不完全统计，超过38 家中国医药企业参与，在不同类型的会议及主题发布100+篇前沿研究成果和临床跟踪数据。这些研究报告涉及80 多种药物，囊括了100 多个靶点。我们一起看看有哪些突出的前沿热点。
挖掘PD-(L)1+方案，突出细分领域独特临床价值
当前国内PD-1/L1类抗体药产品竞争激烈，国内已上市13款，9款PD-1，4款PD-L1。在先行者已经建立临床和销售优势的领域进行跟随适应症布局的难度越来越大。但与此同时由于PD-1/L1免疫疗法的优势，具有广谱抗肿瘤的特性，仍有很多利基市场尚未得到充分开发，比如部分应答不理想的癌种、通过联合用药提升疗效、免疫治疗耐药等问题，如果抓住临床空白能够实现独特的临床价值，将在未来的商业竞争中站稳脚跟得到良好的发展空间。该年会上多家企业展现了他们不同的PD-(L)1+方案，提供了很好的研发思路。
PD1+化疗：
斯鲁利单抗联合化疗一线治疗小细胞肺癌，打破OS 新纪录
复宏汉霖的斯鲁利单抗的国际多中心III 期研究的中期数据显示，联合标准化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），中位OS 较化疗组已显著延长了4.5 个月，打破了ES-SCLC 一线治疗的OS 新纪录；24 个月OS 率超过化疗组的5 倍。可以看出，与其他同类的免疫一线治疗相比，斯鲁利单抗带来更高的患者总生存期获益。
PD1+ LAG3：
进一步改善一线转移性非小细胞肺癌的治疗
TACTI-002是 Immutep公司和默沙东合作开展的一项研究，旨在研究Immutep主要候选产品eftilagimod alpha与默沙东的KEYTRUDA®一线和二线治疗HNSCC或NSCLC患者。其II期临床数据显示，在一线治疗转移性NSCLC患者（PD-L1未选择人群）中，ORR为38.6%，与K药单药数据相比，LAG-3联合方案带来更可观的临床获益。
PD1+ VEGFR2：
明显改善ICI耐药患者总生存期
尽管当前已经广泛使用PD-1/L1抑制剂来治疗晚期NSCLC，也提升了患者的生存率，但患者仍会产生有耐药。如何克服免疫检查点抑制剂(ICI)的耐药将是未来重大的未满足临床需求。雷莫西尤单抗靶向VEGFR2可以减少抑制性免疫细胞的浸润，同时增加成熟树突状细胞，联合PD-1抑制剂的治疗有望通过减少肿瘤新生血管形成和促进炎性细胞因子的增殖来克服耐药。
S1800A是雷莫西尤单抗+帕博利珠单抗（K药）对比标准疗法在晚期免疫治疗耐药的NSCLC中的临床效果的临床研究。II期临床数据显示，相比对照组，其总生存期（OS）为14.5个月vs. 11.6个月，并且安全性可控。未来在一线免疫治疗耐药的NSCLC患者有望通过雷莫西尤单抗的联合治疗获得进一步的生存获益。
PD-1 新辅助治疗dMMR 直肠癌，实现完全缓解率
DNA错配修复缺陷（dMMR）是导致直肠癌的主要原因之一，其标准治疗方案仍是新辅助化疗和手术后切除直肠，目前PD-(L) 1的免疫抑制剂在这一领域的研究还相对较少。ASCO年会上GSK报告了其PD-1单抗dostarlimab治疗存在dMMR缺陷的II/III期直肠腺癌患者的II期临床研究数据。数据显示，12例完成治疗并接受至少6个月随访的患者，已经全部达到临床完全缓解（100%）。
dMMR局部晚期直肠癌对PD1单药治疗高度敏感，未来这类患者将有望通过PD-1的治疗实现大幅临床获益。当前国内布局dMMR肿瘤适应症的项目仅有5个，竞争相对缓和，相关企业也能获得良好的发展空间。
表1:国内PD-1/L1抗体针对MSI-H或dMMR实体瘤临床研发
来源：药智网
ADC另辟蹊径，突围细分适应症及联用PD1
ADC被誉为生物导弹，抗体部分可以实现对靶细胞的精准定位，细胞毒可以杀伤肿瘤细胞，实现1+1大于2的效果，非常具有优势。2020 年ADC 产品全球市场规模约25 亿美元，2025 年预计将增至211 亿美元。复合增长率高达53%，随着ADC 药物技术变革，市场规模还会进一步增长。
随着市场对ADC药物的进一步认知，国内多家企业也开始布局，目前共开发60+ ADC药物，覆盖20+ 靶点；其中4个已在中国上市，2个处于NDA阶段，靶点选择仍然较为单一、扎堆，研发同质性较高。因此在日益激烈的竞争下，ADC领域也在另辟蹊径，探索细分适应症或者和其他单抗药物的联用， 这次ASCO大会上可以管中窥豹，看到一些前沿的项目案例。
HER2-ADC定位低表达乳腺癌患者，变革乳腺癌治疗方案
乳腺癌是最常见的癌症之一，2020 年全球乳腺癌确诊 200 多万例。目前的 HER2 靶向药多用于HER2阳性患者，对于HER2低表达的患者则缺乏足够的有效治疗方案， 但乳腺癌患者大概有一半的患者均是HER2低表达的，仍然是一个潜力市场。
第一三共和阿斯利康合作的 HER2-ADC 药物 Enhertu 在大会上发布III 期试验结果，该药物在经治疗的 HER2低表达不可切除或阴性乳腺癌中，相比标准治疗，表现出更好的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。降低死亡风险49%，OS比化疗高5个月。
Enhertu 在 HER2 低表达乳腺癌患者中取得的优秀的治疗数据，为大约一半的乳腺癌患者提供了新的治疗标准，市场空间广阔。同时，Enhertu也开始在国内开展临床试验，如果在国内顺利获批上市，也对国内的ADC企业形成强势竞争。
表2:Enhertu国内研发进展一览
来源：药智网
ADC突围尿路上皮癌，开辟蓝海适应症
维迪西妥单抗是荣昌生物在国内上市的首个ADC药物，在ASCO大会上， 荣昌生物进一步探讨了维迪西妥单抗治疗转移性尿路上皮癌的3项研究种的有效性和安全性。给该适应症的治疗带来不同的视角。
第一项研究是联用特瑞普利单抗PD1治疗尿路上皮癌，入组病例从cORR 和mPFS 结果都看出优秀的抗肿瘤效果。
第二项研究是一项针对HER2 阴性的晚期尿路上皮癌患者中的疗效临床试验，II 期数据显示，入组患者为晚期尿路上皮癌，客观缓解率为 26.3%， 疾病控制率为94.7%。中位总生存期为 16.4 个月。证实了维迪西妥单抗对于部分 HER2阴性的患者仍然可以从治疗中获益。
第三项研究是针对HER2过表达尿路上皮癌患者，更新的临床试验数据显示mOS持续延长。可以看出过表达患者也能实现长期生存获益，并且药物安全性可控。
目前开展尿路上皮癌临床研究的 HER2-ADC 数量少，除了荣昌生物，还有科伦博泰及美雅珂，获批上市的仅有维迪西妥单抗。相对于 HER2 阳性的乳腺癌、胃癌等热门大癌种白热化竞争态势而言，尿路上皮癌是一个临床治疗方案更加空白的利基市场，布局该赛道的企业有更好的商业竞争环境。
新兴靶点引领研发新方向
近年来，单抗市场的迅速发展也使得生物药企在一些同质性靶点上出现内卷，新兴肿瘤免疫靶点成为“新大陆”。在本次ASCO年会上，也有诸多的新兴生物技术公司发布了他们在一些新靶点上的最新临床数据。
君实BTLA
B和T淋巴细胞衰减子（BTLA）作为一种免疫检查点分子，与其他免疫检查点分子如PD-1和CTLA-4具有类似的结构和相近的细胞内的信号传导机制。在此次年会上，君实生物公布了其自主研发的靶向BTLA的重组人源化IgG4单抗Icatolimab，单药治疗晚期实体瘤患者的1a期研究结果，以及单药或与特瑞普利单抗联合治疗复发/难治性淋巴瘤的1期研究结果。研究结果显示出作为单一疗法的初步临床疗效。和PD1联合也表现出良好的耐受性，并在复发/难治性淋巴瘤患者中显示出初步的临床疗效。
信达LAG-3
信达生物研发的重组全人源抗LAG-3单克隆抗体（IBI110）在今年ASCO年会上公布了更新的1b期临床数据显示，在胃及胃食管交界处癌、鳞状非小细胞肺癌2个癌种上，不管是LAG-3单抗单用，还是联合使用信达的PD1单抗，均显示出较好的抗肿瘤活性和可控的安全性。
天境生物CD73
天境生物公布了旗下CD73尤莱利单抗与特瑞普利单抗联用治疗非小细胞癌（NSCLC）2期临床数据，尤莱利单抗单药治疗或联用均展现出较好的安全性和耐受性。在三组治疗情况不同的NSCLC患者亚组中，在其中不适合标准治疗的晚期NSCLC患者中观察到了积极的疗效信号。证实疗效反应与肿瘤的CD73表达高度相关，提示CD73可作为预测性生物标志物。
创新是永恒的主题，从本次ASCO大会上发布的临床研究来看，国内企业布局管线在经历同质化竞争的同时，也在积极寻求创新，包括对已有靶点探索新适应症的利基市场，不同靶点联用增强疗效和安全性，以及探索一些新兴蓝海靶点。未来同质竞争将持续白热化，拥有差异化的靶点，用药方式或适应症，才能创造独特的临床价值，也只有这样的企业才能走得更远。
