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近年来，国内创新药寻求海外发展方兴未艾。一方面，国内药企研发投入持续增加，快速提升了国产创新药的IND数量，为本土新药"出海"提供了大量候选药物。另一方面，受带量采购、医保谈判、研发同质化等因素影响，国内创新药竞争格局逐步内卷，进一步催化国内药企走向国际市场。
同时，2017 年 5 月，中国加入了 ICH，对于中国创新药出海，既可以通过全球多中心临床研究实现同步申报；根据 ICH E5 (R1)指导原则，也可以使用中国临床数据，在评估数据符合拟申报地区法规要求，同时评估该数据可外推至拟申报地区不受种族因素影响后，寻求海外注册上市。多股合力促使中国新药"出海"不断升温，那么当前又呈现哪些特点，出海企业现状如何？
抗肿瘤药占七成，创新企业参与多
从治疗领域看，抗肿瘤药是最热门的"出海"品种，约占总体出海药物的七成。这一方面反映国内药企在抗肿瘤药研发上的实力；另一方面也显示出，面对国内市场的激烈竞争，企业力求向海外市场寻求增量，抗肿瘤药中又以PD-1单抗、ADC药物居多。
截至目前，国内已获批上市14款PD-1/L1单抗、1款PD-1+CTLA-4双抗、5款国产PD1/L1单抗以及国内首款PD-1/CTLA-4双抗首次拿到医保谈判。同时，PD-1国产"四小龙"（卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗）共12项适应症医保待谈，价格战将再度打响。
国内的激烈竞争，使得闯关有强大支付能力的美国市场成为不少企业的选择。今年以来，有9个国产PD-1/L1药物都开始尝试"走出去"，主要通过自主出海方式，即国外申报进展与国外临床试验进展。
继PD-1/L1药物之后，ADC药物引领了国内第二波创新药浪潮，但也引发了对其靶点布局扎堆的担忧（如集中于HER2、EGFR、TROP2、Claudin18.2、c-Met等）。目前，国内已有5款ADC药物获批上市，处于Ⅲ期阶段的ADC候选药物多达13种，预计国内在2～3年内将迎来ADC药物的爆发期，同样面临激烈竞争的态势。与PD-1单抗不同的是，ADC药物的"出海"主要依赖于License-out。今年以来，科伦药业、石药集团与礼新医药均达成了相关授权交易。尤其是科伦药业，其控股子公司科伦博泰与默沙东在两个多月的时间里先后达成2项交易。
从"出海"药企的构成来看，创新药企是绝对主力。据不完全统计，国内有139个创新药正在海外进行233项临床试验，分属于38家上市公司。按照临床试验项目数量统计，10个以上的公司包括：百济神州、恒瑞医药、加科思、康方生物、复星医药、亚盛医药等。出海企业中除了几个大型药企仅有恒瑞医药、石药集团、绿叶制药、科伦药业等，而创新药企不仅有像百济神州、信达生物、君实生物这样的头部企业，还有很多尚未进入商业化阶段的初创企业。
新兴生物制药企业已经成为国内药品研发最主要的力量。IQVIA近日发布的一份报告显示，在中国，新兴生物制药企业（EBP，年销售收入少于5亿美元且年研发投入少于2亿美元的生物制药企业）参与了83%的新药开发活动，远超其他主要医药市场。在欧洲，EBP公司参与47%的药物开发活动；在美国，近2/3的研发活动与EBP企业相关；而在日本，EBP企业对研发线的贡献度仅22%。
不过，目前大部分创新药企的产品尚处早期临床阶段，发布的"出海"新动态多集中于国外获批临床、国外临床进展（如完成首例患者给药或临床入组）、国外申报进展（如获得孤儿药资格认定）等类型，距离商业化阶段还有较长距离。
临床数据不充分，自主出海遇困难
尽管创新药自主出海是创新药企业的一大看点，但从近年企业出海的情况看，国产医药企业出海之路并不顺利，康柏西普、信迪利单抗等接连受阻。究其原因各有不同，信迪利单抗、普那布林均缺少代表美国患者人群的国际多中心临床试验数据；特瑞普利单抗和艾贝格司亭α注射液主要由于新冠疫情导致现场核查受阻；康柏西普的海外试验受疫情影响，大量患者脱落，且一半以上的受试者疗效不及预期。
本土创新药出海有两点很关键，第一是“新"，产品或者治疗方案有特色，能够满足未被满足的临床需求；第二是“早"，从产品立项的第一天就开始为出海做准备，贯穿临床前、临床、CMC（化学成分生产和控制）、生产等。创新药出海的探索过程对中国的所有企业都是一个学习，虽然暂时遇到一些困难，而长期来看，创新药出海，这是国内医药企业发展到一定程度后的必然趋势。
从泽布替尼的成功，也可以给国内药企出海提供参考经验。差异化产品、雄厚的资本和强大的海外团队是硬性条件。差异化产品能够满足临床未被满足的需求；全球多中心临床试验非常烧钱，因此，雄厚的资本是开展临床的必要条件，另外国外注册贯穿各个环节，均需要强大的海外团队支持：技术人员、全球多中心临床试验人员、法规注册事务人员等缺一不可。
表1. 国产创新药出海受阻案例
数据来源：国家卫健委、OECD
License out渐入佳境，成主流模式
区别于自主研发，License out通过与海外药企合作，既能在研发端实现优势互补、降低新药研发风险，又能在销售端借助国际大药企的销售网络，使国产创新药更快地打入国际市场，获得丰厚的现金流回报。考虑到现阶段我国大部分创新药企业在海外未建立也无法建立起成熟的研发和销售团队，License out可谓创新药企业全球化的有效战略。
创新靶点不断涌现，从销售授权向研发/销售深度融合迈进。随着我国于2017年正式加入ICH，License out交易日趋活跃。截至2022年5月，国内公司License out交易项目共149个。从靶点分布情况来看，PD-(L)1依然是最火爆的靶点，其次是BCMA、VEGF、HER2、CD19等。另外，一些创新靶点如TIGIT和SHP2，以及部分双抗项目和CAR-T项目，也逐步开启海外授权之旅。其中，复宏汉霖、百奥泰、信达生物分别完成8项、7项和5项授权，生物类似药商业化授权进展迅速。恒瑞医药、百济神州等凭借丰富的管线和创新的靶点，License out倾向于研发端的合作，以推进产品的海外布局。
图1. License out交易数量增长迅速
图2. License out靶点PD-(L)1最为火爆
交易金额不断刷新。随着国产创新药的国际认可度稳步上升，国产创新药License out金额持续攀升。据不完全统计，共14个License out项目总交易金额超5亿美元，分别是百济神州的欧司珀利单抗（28.95亿）和替雷利珠单抗（22亿）、荣昌生物的纬迪西妥单抗（26亿）等。
表2. License out超5亿美元交易一览
数据来源：医药魔方，西南证券
虽然License-out相比自主出海相对容易，不需要全环节自建团队，但其交易门槛并不低。据悉，国外企业在遴选产品时，通常需要合作产品进入临床Ⅱ期，海外当地的试验资料也不可或缺。
主要生物药出海进展
即使自主出海面临诸多困难，本土创新药闯关美国并非全是坏消息。今年以来，已有传奇生物的西达基奥仑赛与天济医药的本维莫德获得FDA批准。前者是全球第二款获批上市的BCMA靶向CAR-T疗法，由强生负责国外的开发和商业化；后者是FDA批准的首个不含类固醇的银屑病外用药，由Dermavant负责中国境外的开发。
按照上市进度来看，百济神州的泽布替尼（2019.11）、石药集团的马来酸左旋氨氯地平（2019.12）是第一批成功获FDA批准上市的国产创新药。生物药中，传奇生物的西达基奥仑赛（2022.2)是第一批成功出海的。
除了已上市的几个药品，处于较晚阶段的9个NDA和33个三期临床项目中，生物药NDA的重点项目包括几大PD1，包括百济神州、康方、君实等；及腾盛博药的安巴韦单抗/罗米司韦单抗等。Ⅲ期临床项目有望于2023年-2024年上市，其中包括恒瑞医药涉及卡瑞利珠单抗及复宏汉霖的斯鲁利单抗等。
表3. 走在前沿的自主出海的重点生物药项目一览
数据来源：医药魔方
对于国内创新药企业而言，“走出去”不仅是自身研发实力的证明， 也是其在高资本研发投入下避免国内竞争，另辟蹊径的不二之选。除了一些较为成熟的药企，如百济神州，绿叶制药、康方生物、复宏汉霖等的出海力度相当大，借着先辈在出海探索中积累的丰富经验，一些新兴创新药企出海步伐也进一步提速。
